Was ist ein Siderophor-Antibiotikum

Fetcroja® ist ein gezielt entwickeltes Siderophor-Antibiotikum – zugelassen für die Behandlung von Infektionen durch aerobe gramnegative Erreger (MRGN) bei Erwachsenen mit begrenzten Behandlungsmöglichkeiten.1,2

Fetcroja® unterscheidet sich von anderen zugelassenen Betalaktam-Antibiotika durch seinen einzigartigen Eintrittsmechanismus in die Bakterienzelle und seine verstärkte Stabilität gegen alle Klassen von Betalaktamasen.2 Diese Eigenschaften tragen zu seiner umfassenden Aktivität gegen eine Vielzahl von aeroben gramnegativen Erregern bei – einschließlich Carbapenem-resistenter Stämme.1,2

In den folgenden Abschnitten erfahren Sie mehr darüber, wie das neuartige Siderophor-Antibiotikum funktioniert und wo es eingesetzt werden kann:

Zulassung von Fetcroja®

Fetcroja® ist ein neuartiges Siderophor-Antibiotikum für Patienten mit schweren Infektionen, die von aeroben gramnegativen Bakterien verursacht werden und sich durch eine begrenzte Anzahl an Therapiemöglichkeiten auszeichnen.2

Fetcroja® ist eine neue Option für Patienten mit gramnegativen Infektionen, bei denen das Vorhandensein eines multiresistenten Erregers (z.B. bei bestehender Carbapenem-Resistenz) vermutet wird oder bestätigt wurde.1

Fetcroja® – aktiver Transport in die Bakterienzelle

Bei einer Infektion reguliert der menschliche Körper als Immunantwort die Menge an freiem Eisen herunter, da Bakterien Eisen zum Überleben benötigen. Deshalb haben Bakterien einen gezielten Mechanismus entwickelt, um Eisen-Moleküle im eisenarmen Wirtsmilieu aufzunehmen.3,4 Die Bakterien setzen eigens gebildete Siderophore frei, die freies extrazelluläres Eisen binden.3,4 Nachdem ein Siderophor-Eisen-Komplex entstanden ist, wird dieser über spezielle Eisen-Siderophor-Kanäle aktiv und selektiv zurück in das Bakterium transportiert.3,4

Fetcroja® als neues, spezifisch entwickeltes Cephalosporin, hat eine Catechol-Seitenkette, die als Siderophor fungiert.1,2 Viele multiresistente Bakterien zeichnen sich u. a. durch eine reduzierte Anzahl von Porinkanälen in der Außenmembran aus, wodurch ihre Permeabilität für Antibiotika herabgesetzt wird.1,2 Cefiderocol ist jedoch durch die Bindung von extrazellulärem Eisen in der Lage, das aktive Transportsystem der Bakterien zu nutzen und so, unabhängig von Porinkanälen, durch die äußere Membran in den periplasmatischen Raum zu gelangen.1,2

Diese innovative Methode des Zelleintritts lässt sich mit dem trojanischen Pferd aus der Mythologie vergleichen:2 Die berühmte Sage, in der griechische Soldaten ihren Feind überlisteten, indem sie sich in einem großen hölzernen Pferd versteckten, das von den arglosen Trojanern selber in die bis dahin unbesiegbare Stadt Troja gebracht wurde.

Wie andere Betalaktame entfaltet Cefiderocol seine bakterizide Wirkung, indem es sich an Penicillin-bindende Proteine (PBP) bindet, in erster Linie an PBP32, und sie hemmt. Dadurch wird die Fähigkeit der Bakterien unterbrochen, Peptidoglykan – Hauptbestandteil der Bakterienzellwand – zu synthetisieren, was letztlich zum Zelltod führt.1,2

Einzigartiger Zelleintrittsmechanismus

  • Für optimales Wachstum brauchen die Bakterien Eisen, das dank der Immunabwehr knapp wird
  • Um sich aktiv Eisen aus ihrer Umgebung zu “fangen”, bildern aerobe Bakterien kleine Moleküle, die selektiv Fe3+ binden, sogenannte Siderophore
  • Ein spezialisiertes Transportsystem bringt die eisenbeladenen Siderophore – und damit auch Fetcroja® – aktiv ins Zellinnere der Bakterien

Überwindung der drei entscheidenden Resistenzmechanismen

Die meisten herkömmlichen Betalaktame gelangen in die Bakterien, indem sie passiv durch Porinkanäle in der äußeren Bakterienmembran in den periplasmatischen Raum diffundieren.5

Dadurch werden diese Wirkstoffe jedoch anfällig für eine Resistenz durch die Mutation und/oder Herunterregulierung von Porinkanälen, mit der die Permeabilität der äußeren Bakterienmembran verringert wird.5

Fetcroja® überwindet diesen häufigen Resistenzmechanismus durch seine neuartige, aktive Methode des Eintritts in die Bakterienzelle.1,2

Zusätzliche Eigenschaften

Die einzigartige Struktur des Cefiderocol-Moleküls erzeugt zudem eine erhöhte Stabilität gegenüber allen bekannten Klassen von Betalaktamasen, einschließlich der Metallo-Betalaktamasen.2,6,7 Dies beinhaltet auch Stabilität gegenüber Carbapenemasen, die nachweislich ein breites Spektrum an Antibiotika inaktivieren.2,6,7

MOLEKÜLKLASSE
TYP
BEISPIELE
STABILITÄT VON FETCROJA®
A
Serin
KPC, TEM, SHV, CTX-M
 tick
B
Metallo
IMP, VIM, NDM
 tick
C
Serin
AmpC, CMY
 tick
D
Serin
OXA-type (inc. -48, -23, -24, -58)
 tick

Daten von Ito-Horiyama 20166; Kazmierczak et al. 20197; und Bush 2018.8

Hinweis: Carbapenemasen sind fettgedruckt hervorgehoben.

Darüber hinaus scheint eine Überexpression von Effluxpumpen nur einen geringen Effekt auf die antibakterielle Aktivität von Cefiderocol zu haben, wie in Isolaten von P. aeruginosa, K. pneumoniae und A baumannii nachgewiesen wurde.9,10

Fetcroja® überwindet die drei entscheidenden Resistenzmechanismen

  1. 1. Porinkanal-Veränderungen limitieren den Zelleintritt von Betalaktam-Antibiotika
  2. 2. Betalaktamasen inaktivieren Betalaktam-Antibiotika durch Hydrolyse
  3. 3. Überexprimierte Effluxpumpen transportieren Betalaktam-Antibiotika aus der Zelle heraus

Referenzen:

  1. Fachinformation Fetcroja® (Cefiderocol) April 2020.
  2. Zhanel GG, et al. Cefiderocol: a siderophore cephalosporin with activity against carbapenem-resistant and multidrug-resistant gram-negative bacilli. Drugs. 2019;79:271–289.
  3. Ito A, et al. Siderophore cephalosporin cefiderocol utilizes ferric iron transporter systems for antibacterial activity against pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother. 2016;60:7396–7401.
  4. Wilson BR, et al. Siderophores in iron metabolism: from mechanism to therapy potential. Trends Mol Med. 2016;22:1077–1090.
  5. Blair JMA, et al. Molecular mechanisms of antibiotic resistance. Nat Rev Microbiol. 2015;13:42–51.
  6. Ito-Horiyama T, et al. Stability of novel siderophore cephalosporin S-649266 against clinically relevant carbapenemases. Antimicrob Agents Chemother. 2016;60:4384–4386.
  7. Kazmierczak KM, et al. In vitro activity of cefiderocol, a siderophore cephalosporin, against a recent collection of clinically relevant carbapenem-non-susceptible gram-negative bacilli, including serine carbapenemase- and metallo-ϐ-lactamase-producing isolates (SIDERO-WT-2014 Study). Int J Antimicrob Agents. 2019;53:177–184.
  8. Bush K. Past and present perspectives on ϐ-lactamases. Antimicrob Agents Chemother. 2018;62:e01076-18
  9. Ito A, et al. In vitro antibacterial properties of cefiderocol, a novel siderophore cephalosporin, against gram-negative bacteria. Antimicrob Agents Chemother. 2018;62:e01454–17.
  10. Iregui A, et al. Activity of cefiderocol against Enterobacterales, Pseudomonas aeruginosa, and Acinetobacter baumannii endemic to medical centers in New York City. Microb Drug Resist. 2020;26. doi:10.1089/ mdr.2019.0298.
PP-DE-FDC-0163 | Oktober 2022